指导单位:中华医学会妇产科分会妇科内镜学组
     首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心

【文献速递】关于子宫内膜癌:相关研究进展

作者: 王晓娟 李爱华 来源:张师前微信公众号
2018-1-17 阅读


EC是发达国家最常见的妇科肿瘤,发病率逐年增加。由于组织学分类的调整,淋巴清扫术指征和范围的变化,高危因素评估标准的差异,EC的治疗日益复杂化,指南反复修订。本文对EC的流行病学、组织学及分子特征、手术及辅助治疗进展等进行全面汇总。


·流行病学


EC的发病率居第5位,死亡率居第14位,75岁累积患病风险为1%,累积死亡风险为0.2%。2012年全球大约有320000新发病例,美国和加拿大发病率为19.1/10万,欧洲为12.9~15.6/10万,预计2030年美国年新发病例将增至42.13/10万。


·组织学及分子分型


在过去30年中,EC根据组织学特征、分级和激素受体表达分为两个亚型:I型为低级别,子宫内膜样腺癌,二倍体,激素受体阳性,预后良好;II型为高级别,非子宫内膜样腺癌,非整倍体,TP53突变,激素受体阴性,转移风险高,预后不良。但二元模式有明显缺陷,20%的I型EC患者出现复发,50%的II型患者不易复发,另有15-20%子宫内膜肿瘤属于高级别,但二元模式不能明确。


越来越多的研究关注EC独特的分子特征:I型EC中PIK3CA突变率超过90%,KRAS突变率达20%,FGFR2突变率为12%;II型EC异质性很大,子宫浆液性癌具有高级别卵巢浆液性癌(SC)基因组特征,子宫内膜透明细胞癌与卵巢透明细胞癌类似,ARID1A突变率为20-40%,肝细胞核因子-1β普遍表达。Atlas癌症基因组分析将EC分为四种分子亚型:POLE 超突变:是最小亚群,特征为POLE核酸外切酶结构域高频突变,预后好;微卫星不稳定型(MSI):高突变型;低拷贝型(CN-low):突变量低,体细胞拷贝数变化率低,预后稍差;高拷贝型(CN-high):包括大多数SC和25%高级别EC,基因组不稳定,体细胞拷贝数变化频繁,预后最差。高级别子宫内膜样癌存在异质性:1/4为高拷贝型SC,预后差;1/4为POLE超突变,预后较好,这种异质性支持将POLE超突变和拷贝数纳入高级别子宫内膜样癌的预后评估。


·临床表现与诊断


EC发病多在绝经后,绝经前妇女约占14%,40岁以内者占5%。90?患者表现为异常子宫出血,有时可有阴道流液或宫腔积脓,晚期患者可出现腹胀,腹部或盆腔疼痛。宫腔镜下子宫内膜活检是EC诊断的金标准,比盲刮术准确性更高,尽管有研究表明接受宫腔镜检查的患者行子宫切除术时腹水细胞学阳性率高于未检查者,但没有证据支持宫腔镜检查与预后不良有关;关于超声检查,绝经后患者子宫内膜厚度如以5 mm为临界值,诊断的敏感度和特异度分别为90%和54%,若以3mm为标准,敏感度达98%,但特异度为35%;子宫内膜细胞取样(ECT)是参考方法,最终确诊需要组织学。


·术前分期


其目的是评价子宫肌层、宫颈浸润和淋巴结转移,以确定治疗方案。MRI是可靠的检查方法,准确性高,尤其是判断肌层浸润,增强MRI 特异度高于T2加权成像(0.72 vs 0.58;P= 0.001);经阴道超声评估肌层浸润和宫颈受累的准确性与MRI类似,且成本低,但TVUS不能评估淋巴结状态。总体来讲影像学检查对淋巴结转移检出率低,Selman对18项研究进行荟萃分析,发现MRI评估淋巴结状态的阳性似然比为26.7(95% CI 10.6–67.6),阴性似然比为0.29(95% CI 0.17–0.49)。一系列研究强调??FDG PET-CT对诊断肌层及宫颈浸润、淋巴结转移准确度高,但其在术前分期中的应用价值尚不确定。随着分子成像技术的发展,混合型PET / MRI具有卓越的软组织对比度,多平面采集图像和功能成像,具有更大的优势。


·预后因素


2009年的FIGO和TNM分期应用最广,是EC最重要的预后因素,其它预后因素还有:组织学类型、分级、年龄、肿瘤大小、淋巴脉管间隙受累等,已将这些预后因素纳入复发风险分层系统,用于指导决策和设计临床试验。虽然风险分层系统核心变量非常相似,但各变量的组合有所差异,Bendifallah 2014年对同一队列采用五个风险分层系统进行比较,结果发现欧洲肿瘤内科协会改良系统对于淋巴结状况和生存的预测最为准确。


参考分子特征,EC预后标志物有Stathmin、L1CAM和POLE超突变等。Stathmin蛋白--微管动力学调节器,是抗紫杉醇预后标志物;Zeimet AG对于1021例I期EC患者进行风险分层研究,发现L1CAM是I期I型EC预后不良的标记物;POLE超突变患者大多预后良好,TP53突变,联合高拷贝型和无POLE突变是高级别EC重要的预后标志。


·生存


EC累计发病风险为0.96%,相应死亡风险为0.23%,死亡与发病比率是0.24,比卵巢癌(0.63)以及子宫颈癌(0.55)要低。75%的EC早期确诊,5年OS为74%-91%,III期为57-66%,IV期为20-26%;无淋巴结转移者5年PFS为90%,盆腔淋巴结转移者为60-70%,腹主动脉旁淋巴结转移者为30-40%。2个生存预测列线图已得到验证,第一个列线图是由5个简单指标组成(诊断年龄,淋巴结状态,分期,组织学分级和组织学亚型),第二个列线图是随机分配患者到PORTEC 1和PORTEC 2,发现年龄、组织学分级、淋巴脉管间隙受累预测性较强,而由Bendifallah设计的生存预测列线图准确度高达0.79(95% CI 0.78–0.80)。


·手术治疗


全子宫和双侧附件切除是I期EC标准治疗方法,可通过微创方式(腹腔镜或机器人手术)、经阴道或开腹完成。腹腔镜的安全和有效性已得到验证(NCT00096408),但大子宫是微创手术的禁忌征,子宫分割可导致肿瘤溢出,增加局部或腹腔复发风险;根治性子宫切除术适用于子宫颈间质受累,EC分期手术还包括对腹膜的全面评估,尤其是高风险人群。


淋巴结切除术和前哨淋巴结活检评估淋巴结状态是全面分期手术的重要组成,大多数医生赞同切除盆腔或腹主动脉旁可疑或肿大的淋巴结,清扫盆腔淋巴结对于I期低危患者非常重要(术前标准有组织学,分级,MRI或术中病理),有高危因素者(如深肌层浸润,高级别及II型EC)需评估肠系膜下动脉至肾血管以下腹主动脉旁淋巴结。淋巴结切除的范围不同手术者差异很大,前瞻性随机研究发现淋巴结切除的程度与生存无关,由于淋巴结切除的数目、范围以及辅助治疗方法的不同,8%-50% EC患者会出现下肢淋巴水肿;淋巴结清扫术的生存获益大多来自回顾性研究,与前瞻性随研究结果有所不同。II型EC约占10-15%,容易发生宫外转移,尤其是淋巴结转移,死亡率高达40%,手术治疗包括子宫及双侧附件切除,盆腔及腹主动脉旁淋巴清扫,大网膜切除术及腹膜活检。


前哨淋巴结绘图逐渐成为手术分期的一种方法,放射性标记胶体锝99(??MTC)是常用染色剂,宫颈是EC最有效的注射部位,其它染料还有:1%异硫蓝、1% 亚甲基蓝、2.5%专利蓝、吲哚菁绿等。前哨淋巴结绘图可以发现小的转移淋巴结,其临床意义正在研究中。


·子宫内膜活检病理的准确性


Eltabbakh研究认为子宫内膜活检标本会低估EC风险,1/3 的I期患者手术病理分期升级;Frumovitz研究证实27%的病例中术前、术中与术后组织学存在差异;Ballester指出早期患者MR检查的准确度仅70% ,21.4%的EC患者术后ESMO风险评估升级;2012年的一项荟萃分析包括16项研究,发现术中快速病理的敏感度为75%,特异度为92%,准确度为87%,术中判断误差为10-20%。因此,一些手术者不再送快速冰冻病理检查,或参考术前标准(组织学和MRI)或不论术前结果均行系统性前哨淋巴结活检,认为低风险EC确诊最终依据常规病理。


·再分期手术


对于意外发现的低风险EC,有几项标准(子宫因素、术后影像学、年龄及合并症)可预测盆腔淋巴结转移的风险,指导临床医生判断有无再次分期手术的必要。


·放射治疗


大约55% EC患者病灶局限于子宫,属低危型,仅手术即可,5年PFS约95%。Cochrane荟萃分析4项RCT评价I期EC患者盆腔外照射放疗(EBRT)的价值,来自挪威的研究将540例I期术后阴道后装放疗的EC患者随机分配为EBRT组和观察组,虽然EBRT组阴道及盆腔复发率明显低于对照组,但两组生存率相似,但G3伴深肌层浸润者行EBRT局部控制率和生存率较好。PORTEC1(n = 714)、ASTEC/EN5(n = 905)和GOG 99(n =392)研究将术后患者分为EBRT组及观察组,Meta分析显示EBRT组阴道及盆腔复发的风险明显降低(14% vs 4% PORTEC 1,p<0·001),但总生存率组间没有差异,辅助EBRT对于I期高危EC患者没有生存获益,但该Meta分析中亚组分析不足,包括了中高危患者。


PORTEC2研究中比较了427例中高危患者阴道近距离照射和EBRT的疗效,两组患者5年阴道复发率低于2%,大多数盆腔复发(阴道近距离放疗组为5%,EBRT组为2%;P = 0.17)与远处转移有关联,而远处转移率或生存率组间无显著性差异。来自瑞典的研究比较了中危EC患者阴道近距离照射后辅助EBRT与单纯阴道近距离放疗的疗效,EBRT组局部控制率优于对照组,但联合放疗有更多的毒性。


由于阴道控制率高且毒性小,2009年FIGO指南指出I期中高危患者阴道近距离放疗是标准治疗,观察组有20%复发风险,选择需要权衡利弊。PORTEC 4 试验正在比较阴道近距离照射与观察组的临床结局。


·化疗及放化疗


3项随机试验比较术后辅助化疗与盆腔EBRT的疗效:化疗方案为CAP方案(环磷酰胺、阿霉素和顺铂),日本的研究(n = 385)给予化疗3周期,5年OS、PFS及复发率组间无显著性差异,非计划亚组分析(如:Ic期、年龄>70岁,或G3,或II期,或细胞学阳性)显示化疗组结局良好;意大利的研究(n = 345)多为晚期患者(65%为Ⅲ期),给予5周期化疗,5年OS、PFS及复发率组间无显著性差异,但化疗组3级毒副反应更为多见。


虽然化疗延迟远期复发,EBRT延迟盆腔复发,但单独化疗和单独放疗相比,总体OS和PFS相似。NSGO 9501/EORTC 55991研究比较了382例患者CRT(放疗联合4周期化疗)与EBRT的疗效,CRT组PFS提高了7%,但组间OS无差异;意大利MaNGOILIADE-III研究结果与此类似。


GOG-249研究包括601例I或II期中高危或高危EC患者,比较阴道近距离照射后辅助3周期TC方案化疗与辅助EBRT的疗效,中位随访24个月,OS及PFS无显著差异;对于高危患者术后辅助化疗、EBRT或二者联合的临床试验正在进行中。


GOG比较了晚期或转移性子宫浆液性癌、透明细胞癌及子宫内膜样腺癌在化疗反应率和PFS的差异,发现三者化疗反应率相似,化疗可改善早期子宫内膜浆液性癌患者的生存,需进一步研究最佳化疗方案。


·转移性或复发性EC的处理


对于转移或复发患者,尤其是盆腔孤立复发或转移者,盆腔廓清术术后5年OS为20%-40%。对于腹膜扩散患者的处理类似卵巢癌,强调手术的重要性,经评估后不能达到满意肿瘤细胞减灭术的患者可行新辅助化疗。对于广泛转移的患者可选择紫杉醇、阿霉素和顺铂方案化疗,卡铂联合紫杉醇方案毒性小,是首选替代方案。


早期EC患者不需激素治疗,晚期患者对他莫昔芬和甲孕酮序贯治疗的反应率为33%,可尝试孕激素(反应率为11-56%)、他莫昔芬、GnRHa、选择性雌激素受体调节剂(反应率25-31%)以及芳香化酶抑制剂等药物。


·靶向治疗


EC没有成熟的靶向药物。EC对雷帕霉素(mTOR)通路的应答率低于10%,PI3K-mTOR联合抑制剂的临床试验正在进行;对于PTEN和PIK3CA突变、ER阳性的EC依维莫司联合来曲唑的客观反应率为32%;尽管浆液性EC中HER2扩增率达12%-15%,但EGFR和HER2抑制剂单药对EC效果不佳,对于该类患者TC方案联合或不联合曲妥珠单抗的随机研究正在进行中 (NCT01367002);二甲双胍可改善EC合并糖尿病患者的全因死亡率,二甲双胍联合化疗或其他靶向治疗的临床试验正在进行;EC对抗血管生成药物(如贝伐单抗和舒尼替尼单剂)客观反应率为12%-15%,对多靶向抗血管生成药物(Brivanib)反应率可提高到14%-19%;浆液性EC或癌肉瘤FGFR1或FGFR3扩增率为10%-20%,FGFR2突变在EC中多见,FGFR抑制剂的相关临床试验正在进行;LHRH受体在EC中表达率达80%,有关多柔比星和AEZS-108治疗LHRH受体阳性的复发性EC患者的III期试验正在进行;PARP抑制剂对于BRCA同源重组缺陷的高级别卵巢浆液性癌疗效确切,三阴性乳腺癌、高级别卵巢浆液性癌和浆液性EC中存在大量同源基因组,PARP抑制剂对微卫星不稳定型和PTEN缺失的EC细胞有综合致死作用,表明PARP抑制剂对EC特定亚组可能有益;细胞程序性死亡因子1(PD1)可促使肿瘤细胞逃避免疫监视,EC中PD1/PDL1阳性表达率为80%,POLE超突变或微卫星不稳定型可能是PD1靶向治疗最佳适应征,I期临床试验正在筛选相关患者。


·遗传咨询


5%-25?存在高危胚系突变,表现为早期发病,尤其是40岁前发病,因此年龄小于50岁或有EC或结直肠癌家族史的患者应考虑基因检测和遗传学咨询。对于Lynch综合征或遗传性非息肉性结肠癌患者,EC发生的风险增加,与错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)有关;Bonadona研究发现70岁时MLH1突变者EC累积发病风险为54%,MSH2为21%,MSH6为16%;Schmeler认为35岁以上完成生育的高危妇女可行预防性子宫与卵巢切除术。


·筛查


对普通人群不需进行EC常规筛查,但对于肥胖妇女应告知EC风险,如围绝经期出现异常子宫出血应立即就诊,对于遗传性非息肉性结肠癌或Lynch综合征患者缺乏有效的筛查策略,每年常规查体和经阴道超声检查可能无效,宫腔镜下子宫内膜活检可能提高阳性率。


·合并症的管理


回顾性分析发现肥胖不影响EC患者PFS或疾病特异性死亡率,但Arem认为BMI每增加5,低分化患者疾病特异性死亡率危险比为1.39(95% CI 1.04–1.85),高中分化患者没有差异。对于严重肥胖,老年或有合并症的低中危患者,阴式子宫切除术较为合理;EC合并糖尿病者疾病特异性死亡率危险比为1.32(95% CI 1.10–1.60,P = 0.003),而标准化死亡率没有差异;对于不能手术的患者可选择放疗,相当多的EC患者死亡原因与合并症有关,而不是癌症本身。


·争议和突出问题


正在进行的研究关注化疗、放疗或两者联合在高危和晚期EC中的作用,PORTEC 3试验对比高危患者单独EBRT或CRT的作用,GOG-258试验比较辅助化疗与CRT的疗效,ENGOT-EN2-DGCG试验研究对象是淋巴结阴性的高危EC患者,术后均行阴道近距离照射,随机分为辅助化疗组或观察组,比较生存结局;以淋巴清扫术指导辅助治疗的STATEC试验即将开始,多靶点血管内皮生长因子抑制剂可能成为有前途的靶向途径。


总之,EC在高收入国家发病率逐年升高,是卫生保健工作的重点,需要开展临床试验,包括分子靶向在内的辅助治疗,给患者提供更多有效选择。

 

Morice P, Leary A, Creutzberg C, et al. Endometrial cancer.Lancet.2016, 12; 10023: 1094-1108. 


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