指导单位:中华医学会妇产科分会妇科内镜学组
     首都医科大学附属北京妇产医院妇科微创中心

《2016 NCCN卵巢癌临床实践指南(第1版)》解读<一>

作者:林仲秋 来源:《中国实用妇科与产科杂志》
2017-5-12 阅读

近日,美国肿瘤综合协作网(NCCN)公布了《2016 NCCN卵巢癌临床实践指南(第1版)》。新版指南更新内容较多,现进行简要介绍和讨论。


1 新版指南与临床处理密切相关的主要更新


(1)Ⅱ~Ⅳ期患者术后接受紫杉醇/卡铂方案化疗,疗程数由原来的6~8疗程改为6疗程。(2)新增或补充了少见病理类型包括癌肉瘤(MMMT)、黏液性癌、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和恶性性索间质肿瘤的化疗和(或)激素治疗方案。(3)手术原则增加了上皮性卵巢癌新辅助化疗后间歇性(也有译中间性)减瘤术指导。(4)复发肿瘤手术指征之一“停化疗后12个月复发”改为“停化疗后6~12个月”。(5)对于要求保留生育功能的交界性卵巢癌,不强调全面分期手术。(6)有浸润性种植的交界性卵巢肿瘤,参照G1(低级别)浆液性上皮性癌处理。(7)对于生殖细胞肿瘤术后化疗后影像学提示病灶残留而肿瘤标志物正常,二次手术确诊为恶性肿瘤残留,术后给予铂为基础的方案化疗2个疗程。(8)帕唑帕尼单药可作为潜在有效的靶向治疗药物(2B类)。(9)如果无禁忌证,CT、磁共振(MRI)或正电子发射计算机断层显像(PET-CT)均须增强扫描。(10)根据世界卫生组织(WHO)卵巢癌病理分类做了相应的更新。


2  卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌手术原则


2.1    总原则    (1)下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或二次减瘤术。(2)术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。(3)在经选择的患者,有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。(4)如腹腔镜减瘤术不理想,必须转开腹。(5)腹腔镜有助于评估初治和复发患者能否达到最大程度减瘤术;如果经评估不能达到满意的减瘤术,可以考虑新辅助化疗。(6)推荐由妇科肿瘤医生完成手术。


2.2    手术记录    手术记录必须包括以下内容:(1)描述减瘤术前盆腔、中腹部和上腹部原发疾病的范围。(2)描述减瘤术后残留病灶的数量。(3)描述完整或不完整切除,如果完整切除,记录病灶的大小和数目。如果不完整切除,记录是粟粒状病灶还是小病灶。


2.3    初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤    (1)进入腹腔后,抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。(2)对腹膜表面进行全面诊视,可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织均应切除或行病理活检;如无可疑病灶,则需行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟和膈下(也可使用细胞刮片行膈下细胞学取样和病理学检查)。(3)切除子宫和双附件,手术过程必须尽量完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。(4)需要保留生育功能的患者,在符合适应证的前提下可考虑行单侧附件切除术。(5)切除大网膜。(6)行主动脉旁淋巴结切除术时,需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除,上界至少达肠系膜下动脉水平,最好达肾血管水平。(7)盆腔淋巴结切除术包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织,最好一起切除髂总血管周围的淋巴脂肪组织。


2.4    初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术步骤    (1)肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径<1 cm,最好切除所有肉眼可见病灶。(2)取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查,切除肿瘤累及的所有大网膜。(3)切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结。(4)盆腔外肿瘤病灶≤2 cm者(即ⅢB期)必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。(5)为达满意的减瘤术,可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。(6)部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者经过减瘤术后残余小病灶,可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管以便术后进行腹腔化疗。


2.5    上皮性癌新辅助化疗后间歇性减瘤术    (1)与初次肿瘤细胞减灭术一样,间歇性减瘤术也必须尽最大努力进行减瘤术,尽力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可见病灶。(2)因无法手术而接受≤4个疗程新辅助化疗后反应良好或者疾病稳定的患者是间歇性减瘤术的适应证。最佳手术时机并无前瞻性证据,可以根据患者个体化因素而定。(3)必须探查所有腹膜表面,任何可疑潜在转移的腹膜表面或粘连都必须选择性切除或活检。(4)必须切除大网膜。(5)如果可能,切除可疑和(或)增大的淋巴结。切除初次诊断时有潜在转移可能的淋巴结,即使手术探查时无可疑或增大。(6)为达到满意的减瘤术,可根据需要切除肠管、阑尾、其他腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和(或)远端胰腺,剥除膈肌。


2.6    遗传性乳腺癌/卵巢癌(HBOC)综合征患者降低患卵巢癌风险的附件切除术方案    (1)行腹腔镜探查术。(2)探查上腹部、肠管表面、大网膜、阑尾和盆腔器官。(3)对任何有异常的腹膜进行活检。(4)抽取盆腔冲洗液进行细胞学检查(50 mL生理盐水灌注后立即送检)。(5)行双附件切除术,切除卵巢悬韧带2 cm,完整切除输卵管达宫角部,切除卵巢和输卵管周围所有的腹膜,特别是在输卵管和(或)卵巢与盆壁之间粘连的腹膜。(6)使用无损伤器械处理输卵管和卵巢,以防止细胞脱落。(7)使用取物袋将输卵管和卵巢从盆腔取出。(8)卵巢和输卵管必须进行分段取材病理检查。(9)如发现有隐匿恶性疾病或确诊浆液性输卵管上皮内癌(STIC),转诊至妇科肿瘤专科。(10)单纯切除输卵管的预防作用尚未被证实。如果决定手术,须完整切除整条输卵管包括输卵管伞端至进入子宫的部分。单纯预防性输卵管切除术后仍有发生卵巢癌的风险。在绝经前女性,附件切除术可以降低患乳腺癌风险50%。


2.7    特殊情况的处理    (1)保留生育功能手术:希望保留生育功能的极早期患者或者低风险恶性肿瘤(早期上皮性卵巢癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤或恶性性索间质细胞瘤)可行保留生育功能手术,即行单侧附件切除术,保留子宫和健侧卵巢。但需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病,明确的儿童或青春期早期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。(2)黏液性肿瘤:原发恶性黏液性卵巢癌并不常见。发现黏液性卵巢癌时必须对患者上下消化道进行全面评估以排除消化道转移癌。卵巢黏液性肿瘤患者必须切除阑尾。(3)低度恶性潜能肿瘤(LMP):淋巴结切除术可能提高分期,但并不影响总体生存率。大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。(4)二次减灭术适应证:初次化疗结束后复发间隔时间6~12个月;病灶孤立可以完整切除;无腹水。鼓励患者参加临床试验评估二次减瘤术是否能真正获益。(5)辅助性姑息手术:对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者,如有可能需要行以下辅助性手术:①腹腔穿刺术或留置腹膜化疗导管。②胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管。③放置输尿管支架/肾造瘘术。④胃造瘘术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。


3  化疗和内分泌治疗原则


3.1     化疗总原则    (1)鼓励卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者在诊断和治疗中参与临床试验。(2)在任何初始治疗前,有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家,讨论系统治疗的目标。(3)开始化疗前,确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。(4)应密切观察和随访化疗患者,及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间监测患者的血常规及生化指标。需要根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。(5)化疗结束后,需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。(6)部分NCCN协作单位已开展化疗药物敏感试验,为患者提供多种效果相仿的化疗方案。NCCN专家组认为,由于缺乏有效的证据,仍不能根据这些检测结果来改变现行的标准化疗方案(3类证据)。不主张采用体外药敏试验方法来选择化疗药物。美国临床肿瘤协会同样不建议在临床试验以外的情况下使用体外药敏试验。


3.2    初治卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌的化疗原则    (1)如果患者需要化疗,需告知患者目前有多种化疗方式可供选择,包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗以及其他处于临床试验阶段的化疗方案(包括不同剂量和给药方案)。(2)选择联合静脉和腹腔化疗者,有必要告知患者与单独进行静脉化疗相比,联合化疗的毒性反应如骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和(或)严重程度会更增加。(3)选择顺铂腹腔化疗和紫杉醇腹腔化疗/静脉化疗的患者肾功能必须正常,对腹腔/静脉化疗方案的后续毒性有良好的耐受性,同时不能有在化疗过程中会明显恶化的内科疾病(如既往存在神经病变)。(4)患者每次使用顺铂前后都必须进行水化,通过足够的静脉补液来减少肾毒性。每一疗程化疗结束后,必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应(如肝脏和肾脏)和其他毒性反应。患者化疗结束后常需在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。(5)在指南最后的讨论章节中,附有原始参考文献,可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。


3.3    复发性卵巢癌、输卵管癌与腹膜癌的化疗原则    (1)必须告知患者以下内容:①临床试验的可行性,包括各种治疗方法的风险和益处,这些利弊与患者先前接受化疗方案的数目有关。②接受化疗前有必要了解自身的一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。如有必要,应与患者讨论姑息治疗问题。因为对于部分患者来说,姑息治疗也是一种治疗手段。(2)如果患者既往使用过铂类药物,无论再次使用何种铂类药物,其骨髓毒性的发生率和严重程度都会增加。(3)如果患者已多次使用卡铂和(或)顺铂,再次使用时发生致命性过敏反应的风险会增加。因此,有必要告知患者发生过敏反应的风险、症状和体征;如果发生过敏反应,应由有处理过敏反应经验的医生进行治疗,治疗也应在有条件提供必要医疗设备的医院进行。(4)医生需要熟练掌握化疗药物的代谢方式(是否通过肝脏或肾脏代谢)并能确定患者适合使用某种药物(如肝肾功能正常者可使用哪些药物)。(5)医生必须熟悉药物不良反应的处理以及适当的减量。(6)医生需要就所选择的化疗放疗方案与患者及其家庭医生进行讨论,讨论内容包括使用药物和化疗相关毒性反应。对患者进行宣教时,需要使患者了解如何预防和治疗过敏反应及并发症,如何减轻化疗不良反应。


3.4    老年人(>65岁)和(或)有合并症者的化疗    老年人及有合并症患者对指南推荐的联合化疗方案可能不能耐受。铂类单药方案可能比较适合这类患者。已有计算公式预测其化疗毒性。新版指南新增推荐低剂量周疗联合化疗方案见下文。


3.5    化疗方案


3.5.1    腹腔化疗或静脉化疗方案    第1天:紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注>3 h或>24 h;第2天:顺铂 75~100 mg/m2腹腔化疗(紫杉醇后);第8天:紫杉醇60 mg/m2腹腔化疗,每3周为1疗程,共用6疗程(1类证据)。

3.5.2    静脉化疗方案    (1)紫杉醇175 mg/m2静脉滴注>3 h,卡铂[总铂浓度-时间曲线下面积(AUC)] 5~6,静脉滴注>1 h,每3周为1疗程,共用6疗程(1类证据)。(2)剂量密集:紫杉醇80mg/m2静脉滴注>1 h,第1天、8天、15天各1次,卡铂AUC 6静脉滴注>1 h,每3周为1疗程,共用6疗程(1类)。(3)紫杉醇60 mg/m2静脉滴注1 h,卡铂AUC 2 静脉滴注>30 min,每周1次共18周(1类)。此方案主要适用于年老的患者及一般状态不良者。(4)多西他赛60~75 mg/m2静脉滴注>1 h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1 h,每3周为1疗程,共用6疗程(1类)。(5)ICON-7和GOG-218推荐的包括贝伐单抗方案,紫杉醇175 mg/m2静脉滴注>3 h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1 h,贝伐单抗7.5 mg/kg静脉滴注30~90 min,每3周为1疗程,共用5~6疗程,贝伐单抗继续使用12个疗程(2B类)。或紫杉醇175 mg/m2静脉滴注>3 h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1 h,每3周为1疗程,共用6疗程。第2疗程第1天开始使用贝伐单抗15 mg/kg静脉滴注30~90 min,每3周为1疗程总共用22疗程(2B类)。


3.5.3    少见病理类型可选择的化疗方案    癌肉瘤(MMMT):卡铂/异环磷酰胺,顺铂/异环磷酰胺,紫杉醇/异环磷酰胺(2B类)。黏液性癌:氟脲嘧啶(5-FU)/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂,卡培他滨/奥沙利铂。交界性上皮肿瘤和G1(低级别)浆液性/内膜样癌:内分泌治疗[芳香化酶抑制(如阿那曲唑,来曲唑,醋酸亮丙瑞林,他莫昔芬)](2B类)。恶性生殖细胞肿瘤:BEP(博来霉素,依托泊苷,顺铂),博来霉素30 U/周,依托泊苷100 mg/m2,连用5 d,顺铂20 mg/m2,连用5 d,每21 d为1疗程,低危患者用3疗程(2B类),高危患者用4疗程。依托泊苷/卡铂对部分ⅠB~Ⅲ期已手术的无性细胞瘤患者,耐受差需要减少药物毒性的可以用3疗程依托泊苷/卡铂,卡铂:400 mg/m2,第1天;依托泊苷:120 mg/m2,第1~3天;每4周为1疗程,共用3疗程。恶性性索间质肿瘤:BEP(2B类),紫杉醇/卡铂(2B类)。


(后接《2016 NCCN卵巢癌临床实践指南(第1版)》解读<二>)

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