晚期卵巢癌的主要治疗方法是手术,目的是完全切除所有肉眼可见肿瘤,继而进行包括卡铂和紫杉醇在内的化疗1。最近,已经提出用贝伐单抗与化学疗法结合并随后用作维持治疗的全身治疗方式2,3。根据术后残留的最大肿瘤体积对卵巢癌的手术结局进行分类,这是最重要的预后因素之一4。 如果没有残留肉眼可见的肿瘤,则认为肿瘤的切除是完整的5。据报道,淋巴扩散是早期和晚期卵巢癌的共同特征和重要的预后因素。对包括FIGO各分期在内的未选择性病例进行研究发现,系统性淋巴结清扫术检出淋巴结转移率为44%-53%6,7。


一些回顾性分析显示,对于完全切除肉眼可见病灶的晚期卵巢癌患者,系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术可能有生存获益8-12,尽管前瞻性随机试验未显示总体生存获益13。然而,近期一项试验仅评估淋巴结切除术的范围(系统切除vs仅切除肿大淋巴结),并包括完全切除肉眼可见病灶和术后肿瘤残留直径小于1 cm的患者。精确且均匀的选择试验人群(仅包括完全切除肉眼可见病灶的患者)和手术范围(系统性vs非系统性淋巴结清扫术)以及生活质量评估方法的选择应有助于平衡该手术的潜在额外治疗负担及其潜在益处。在这里,我们展示了卵巢肿瘤淋巴结切除术(LION)试验的结果,该试验是一项关于完全切除肉眼可见病灶的原发性卵巢癌患者行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术的前瞻性随机对照试验。


【方法】


·试验纳入标准:经组织学证实的、FIGO IIB期至IV期的晚期上皮性卵巢癌(FIGO IIB期至III期患者,癌症未扩散到腹腔外;对于腹膜外转移的患者[FIGO IV期],如果在胸膜,肝脏,脾脏或腹壁中存在可切除的转移灶,也被纳入);完全切除肉眼可见病灶似乎可行;年龄在18到75岁之间且Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)表现状态评分良好(0或1;评分范围:从0分到5分,评分越高则残疾状态越高);提供了书面知情同意书。试验方案和统计分析计划以及全文可在NEJM.org上获得。只有当肉眼可见病灶完全切除后患者状态仍然良好,且临床上阳性淋巴结不存在时才能进行随机分组。为了评估淋巴结状态,建议从腹股沟韧带到肾静脉打开腹膜后间隙。如果出现任何与肿瘤有关的肉眼可见肿大淋巴结,则患者不符合纳入标准,此类患者根据当地标准进行下一步治疗。


·试验设计


术前符合纳入标准的患者,至少在术前1天需要在中心随机化办公室进行登记。手术小组对治疗方式的分配不知情。在未接收到手术小组的电话并说明患者符合术中资格标准之前,中心随机化办公室不会透露治疗方式分配情况。因此,在确认患者术中符合纳入标准之前,术中对患者进行评估的资格评估员并不了解治疗分配情况。将患者以1:1的比例随机分配,进行系统性淋巴结清扫术或非系统性淋巴结清扫术。我们应用了Rosenberg和Lachin描述的协变量自适应随机化程序,该程序将最小化方法的元素与偏币技术相结合14。 分层因素是试验中心,患者年龄(<60或≥60岁)和ecog表现状态评分(0或1分)。< p="">


参与试验的中心在参加试验之前必须获得资格。第一位和最后一位作者评估了匿名手术和病理报告,其中包括在过去的12个月内在每个中心进行的系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术。若要获得资格,前一年至少有12项手术必须符合议定书(第6.4章)所述的质量标准。


本试验按照欧洲妇科肿瘤试验专家网模型A进行15,作者保证数据的准确性和完整性,以及试验对协议的保真度。


·试验终点评估


主要终点是总体存活率,从随机化日期至死亡日期计算。次要终点包括无进展生存期(从随机化到疾病进展或死亡计算,以先发生者为准),生活质量(用欧洲癌症研究和治疗组织[EORTC]测量的30项生活质量问卷[QLQ]-C30]及其卵巢癌模块[QLQ-OV28]来衡量),以及切除淋巴结的数量。


·统计分析


使用双侧分层序列测试进行总体存活的主要功效分析,显着性水平为0.05。在之前研究的基础上,我们假设非淋巴结清扫术组的3年总生存率为76%,并计划进行该试验,证明与非淋巴结清扫术相比,淋巴结清扫术组的死亡风险比为0.7,相当于淋巴结清扫组3年总生存率的82.5%。计划纳入时间为3年,随访时间为6年,考虑到10%的失访率,我们计算出需要登记的640名患者才能记录247例死亡,从而确保统计学功效为 80%。


主要疗效分析在意向治疗人群中进行。在每个符合方案的群体中进行敏感性分析,该群体由未违反主要方案的患者组成(补充附录中的图S1,可在NEJM.org获得)。为了比较事件的时间分布,我们使用Kaplan-Meier方法,以及对数秩检验(根据年龄和ECOG表现状态分层)和Cox回归模型。


【结果】患者和程序


自2008年12月至2012年1月,共有1895名患者签署了书面知情同意书并进行了术前登记,共650名患者(34.3%)符合术中随机化标准。有3名患者被排除在外,共647名患者组成了意向治疗人群,其中323名患者在淋巴结清扫术组和324名患者在非淋巴结清扫术组。患者的特征在两组之间得到很好的平衡(表1)。 基本手术操作为双侧输卵管卵巢切除术,子宫切除术和大网膜切除术,超出基本手术操作的程序包括两组中约90%的患者行腔壁腹膜切除术和超过50%的患者的行胃肠道切除术。在淋巴结清扫术组99.1%的患者和非淋巴结清扫术组的96.6%的患者中进行了随机分配的干预措施。淋巴结清扫术组切除淋巴结个数中位数为57个,包括22个主动脉旁和35个盆腔淋巴结。 病理诊断显示淋巴结清扫组中55.7%的患者存在显微镜下淋巴结转移。



注释:*除随机分组外,各组间无显著差异(P = 0.03)。CA-125为肿瘤抗原125,IQR为四分位范围。?美国东部肿瘤协作组(ECOG)的表现状态评分范围为1 ~ 5分,得分越高,说明致残程度越高。?按照国际妇产科联合会(FIGO)分期( 2009)进行癌症分期。FIGO I期至IIA为局限于生殖道内的早期癌症,IIB期至IIIA为无肉眼可见盆腔外转移病灶的晚期癌症;IIIB期至IV期为盆腔外肉眼可见扩散或远处转移的晚期癌症。§淋巴结清扫组有7名患者和非淋巴结清扫组有6名患者组织病理学分期为T1-T2a,N1期(局限于生殖道内部但存在区域淋巴结转移的早期癌症,纳入患者被归为FIGOIIIC期)。?这个类别包括早期的操作程序——例如,对组织学异常的良性病变行子宫切除术。


·生存期


在总体患者中,中位无进展生存期和总生存期分别为 25.5个月(95%置信区间[CI],21.9 -28.6) 和 67.2 个月 (95% CI,61.2 - 74.8)。淋巴结清扫术组和非淋巴清扫术组中位总生存期分别为65.5个月和69.2个月(淋巴结清扫组死亡风险比为1.06; 95%CI为0.83-1.34; P = 0.65采用根据年龄和表现状况分层的对数秩检验)。次要终点无进展生存期的分析显示组间获益未见明显差异,两组中位无进展生存期均为25.5个月(淋巴结清扫组死亡或进展的风险比,1.11; 95%CI,0.92-1.34; P = 0.29)(图2)。在每个符合方案群体中的敏感性分析证实了这些结果(补充附录中的图S1)。



·生活质量和并发症


尽管生活质量测量的评分在某些时间点存在显着的组间差异,但在各组之间未发现临床上有意义的全球健康状况和生活质量方面的差异。然而,这些评分的所有差异均小于10分,因此被认为无临床意义(补充附录见“生活质量方法”部分和图S2-S8)。




在肿瘤细胞减灭术中增加开放式淋巴结清扫术对以下方面有显著影响:手术中位时间(340 vs. 280分钟,P<0.001),中位失血量(650 vs 500 ml,P <0.001),患者接受输血(63.7%[205/322例]  vs 56.0%[181/323例],P = 0.005)或新鲜冷冻血浆的百分比(36.3%[117/322例]  vs 29.7%[96/323例],P = 0.07),以及术后入住过渡监护或重症监护病房的患者百分比(77.6%[250/322例] vs  69.0%[223/323例] P = 0.01),以上各方面在非淋巴结清扫术组结局较好。我们还发现淋巴结清扫术组的以下各方面的发生率更高:需要抗生素治疗的感染率(25.8%[83/322例] vs18.6%[60/323例],P = 0.03),出院时淋巴囊肿(无症状性囊肿:4.3%[14/322例] vs 0.3%[1/323例],P <0.001;有症状性囊肿:3.1%[10 vs="" p="0.049)(表2)。两组再次剖腹探查的主要原因是肠漏或瘘管,淋巴结清扫组有22例,非淋巴结清扫组有8例。再次剖腹探查手术的独立预测风险因素包括手术时间较长(淋巴结清扫组">340分钟,非淋巴结清扫组> 280分钟),美国麻醉医师协会评分较高(III vs I或II;分数范围从I-VI,分数较高,反映基线功能障碍较大)以及随机分配治疗组(淋巴结清扫术与非淋巴结清扫术)(补充附录中的表S1和S2)。在非淋巴结清扫术组化疗结束后3个月未发现淋巴囊肿,但在淋巴结清扫组中,与出院时相比,无症状淋巴囊肿患者的百分比增加(至8.6%),有症状淋巴囊肿患者的百分比降低(至1.2%)。没有关于乳糜漏的报告。



注释:*首次手术后出院时记录并发症。每组中有一名患者的资料缺失。?在术后60天内记录并发症。?在随访期间的任何时间均记录并发症。§此处列出的所有死亡均发生在首次手术后30天内。?其他非紫杉烷类联用药物包括吉西他滨(淋巴结清扫组4例,非淋巴清扫组1例)、聚乙二醇化多柔比星脂质体(非淋巴结清扫组2例)、贝伐珠单抗(非淋巴结清扫组1例)、环磷酰胺(非淋巴结清扫组1例)和顺铂-氟尿嘧啶(非淋巴清扫组1例)。‖此类治疗范围主要包括除卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌以外的癌症。但淋巴结清扫组有2例患者除外(1例接受聚乙二醇化多柔比星脂质体,1例接受多柔比星-异环磷酰胺治疗)。


关于术后全身治疗,淋巴结清扫术组和非淋巴结清扫术组分别有80.5%、83.9%的患者应用铂和紫杉烷治疗,联用或不联用贝伐单抗。 符合方案分析中相应的百分比分别为86.0%和87.4%(补充附录中的表S3)。


我们还调查了治疗中心的患者纳入水平对意向治疗人群总生存期的作用。在52个中心,至少有1名患者接受了随机分组。在最大的中心,有78名患者(647名患者中的12%)接受了随机分组。我们评估了纳入患者多的中心(定义为≥21例患者接受随机化分组)和纳入患者少的中心(定义为≤20例患者接受随机化分组)行淋巴结清扫术和非淋巴结清扫术的效果。大约55%的患者在纳入患者多的中心接受随机分组,45%的患者在纳入患者少的中心接受随机分组。两个亚组均未发现显著疗效。


【讨论】


在这项试验中,完全切除肉眼可见肿瘤的晚期卵巢癌患者并未从系统性淋巴结清扫术中获益。相反,淋巴结清扫术增加了患者的治疗负担和伤害。这项前瞻性随机,有统计学意义的,国际,多中心试验结果为长期讨论的淋巴结切除术在晚期卵巢癌中的作用提供了1级证据,并再次强调了使用适当的研究方法获取临床证据的重要性。包括大量患者在内的许多回顾性分析都表明了淋巴结清扫术的益处,因此,在过去几十年中患者多接受这种手术。然而,在非随机研究中的对非淋巴结清扫术和淋巴结清扫术进行评估容易产生一些偏倚。淋巴结清扫术是一种具有相当大治疗负担的手术,并且外科医生决定是否进行这样的手术可能不仅取决于疾病特征,例如分期或组织学,还取决于患者的年龄,总体表现状态或合并症。因此,总体表现状态不佳的患者会发现自己处于非淋巴结清扫术组,而年轻和健康的患者可能更常进行淋巴结清扫术。即使外科医生意识到回顾性分析的缺陷,也难以解释这种偏倚。


先前报道的一项关于淋巴结清扫术的国际前瞻性随机试验,结果显示对晚期卵巢癌患者的总生存率无显着影响13。 然而,该试验受到批评的原因有以下几个,其中包括在参加试验之前未对研究中心进行质量评估,并且没有放弃对晚期卵巢癌进行手术。


为避免手术质量的异质性成为我们试验中的潜在弱点,我们对所有中心进行了前瞻性评估。在参加试验之前,所有中心都必须证明自己在完成淋巴结清扫术方面的熟练程度。 因此,手术质量和切除的淋巴结数量均高于既往分析该问题的妇科肿瘤临床试验。


关于该试验的另一个批评之处是:在纳入试验的患者中,超过2/3的患者术后存在腹腔内肿瘤残留,切除肿瘤残留患者的淋巴结可以清除淋巴结中的一些肿瘤,但不会改变腹腔残留肿瘤状态。 因此,残留肿瘤对晚期卵巢癌的预后影响可能掩盖了淋巴结切除术的潜在益处。


我们通过仅纳入完全切除肉眼可见肿瘤的患者来消除这个假设的缺陷。根据以前的数据得知,临床淋巴结转移阴性的患者通常有组织学诊断的淋巴结转移6。我们的假设是,去除这些肿瘤细胞可以进一步减少残余肿瘤负荷,从而影响预后(将假定的完全性肉眼切除——但实际上不完全性切除——变成“真正的”完全性切除)。 然而,尽管我们试验中淋巴结清扫术组中有55.7%的患者有阳性淋巴结,但这种方法并没有提供益处。我们不得不得出结论,可能无法通过增加手术的根治性来改善完全切除肉眼可见病灶。


对先前试验的另一个批评是,两组患者都接受了淋巴结切除术,因为在非淋巴结清扫术组中允许切除肿大的淋巴结。我们通过排除所有淋巴结肿大的患者来解决这个缺陷,并且我们不允许在非淋巴结清扫术组中进行任何淋巴结切除术。尽管我们努力前瞻性地解决了之前试验中提出的问题,但我们也没有发现淋巴结清扫术的有益作用。此外,我们的数据表明,这一操作与很高的额外发病率相关。


在我们的试验中,淋巴结切除术组的相对较高的发病率和死亡率可能会受到质疑。在涉及早期卵巢癌患者的类似试验中,患者发病率低于我们的试验。然而,尽管早期卵巢癌的淋巴结切除术在技术上与晚期卵巢癌相同,但临床观点不同。 在早期疾病中,淋巴结切除术使短暂的整体手术时间增加约1小时。此外,患有早期疾病的患者通常没有症状或大量腹水,并且通常比晚期疾病的患者更健康。晚期疾病的淋巴结清扫术仅增加了1小时的手术,但这是在经过漫长而复杂的手术后增加的。后一因素解释了一些问题,例如,淋巴结清扫术组中再次剖腹术的发生率较高,这些并发症初看与淋巴结切除无直接关系。


总体而言,与其他涉及晚期卵巢癌的3期试验的结果相比,我们试验中的队列具有相对较好的结果,中位无进展生存期为25个月,中位总生存期超过5年。另一方面,这一发现可能与以下事实有关:治疗是在专门的外科中心进行的,这些中心存在有几个积极的因素,与更好的结果相关,包括手术量大18,19,经常参与试验研究20,完全切除肉眼可见病灶的比率高21,22。然而,接受随机化的患者被高度选择,如将登记患者的数量与接受随机化的患者数量进行对比就表明这一点。登记的患者数量反映了所有疑似晚期卵巢癌的患者。我们不允许在手术前至少1天未经登记进行随机化,以避免术中选择偏倚。登记人口的处理非常接近标准做法。由于几个原因,这种方法导致高比例的患者(65.7%)没有接受随机化。非随机化的原因之一是腹腔内肿瘤切除不完全。因此,预后最差的组未被纳入在内—— 这些患者不太可能从淋巴结切除术中受益。在我们的试验中,非淋巴结清扫术组的结果显示,如果不行淋巴结切除术,在大部分患者中完全切除肉眼可见病灶是可行的,并且相关发病率不高,且近期死亡率低于1%。


总之,在这项涉及完全切除肉眼可见病灶且临床淋巴结阴性的晚期卵巢癌的试验中,系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术与非淋巴结清扫术相比,没有更好的临床结局,并且术后并发症的发生率更高。


P. Harter, J. Sehouli, D. Lorusso, et al. A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Patients with Advanced Ovarian Neoplasms. The new england journal of medicine 2019; 380; 9.