体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术已广泛应用于临床，使许多不孕不育夫妇获得了妊娠机会。
胚胎冷冻技术作为IVF衍生技术已成功应用于临床30多年，第1例冻融胚胎移植(FET)成功的“试管婴儿”诞生于1984年。
胚胎冷冻技术的产生是基于将新鲜周期的剩余胚胎冷冻保存以便新鲜胚胎移植失败、再次生育、严重卵巢过度刺激综合征(OHSS)及子宫腔积液或出血不宜胚胎移植等情况进行FET。
FET的目的是避免重复使用促排卵药物、取卵手术带来的风险及紧张昂贵的IVF过程。
随着胚胎冷冻技术的不断提高，冷冻胚胎质量及植入潜能已近似新鲜胚胎[1-2]，使控制性促排卵(COS)周期进行“常规全胚冷冻”成为可能，目前，全胚冷冻周期率越来越高，因此有必要对全胚冷冻策略进行探讨以期给临床医生提供治疗参考。
COS与子宫内膜容受性
IVF过程中COS是必不可少的获得多卵泡发育的重要环节。
胚胎植入是获得助孕成功的最重要步骤之一，成功的植入依赖于胚胎质量、胚胎-子宫内膜同步及子宫内膜容受性。
植入窗是一个自限性的时间段，以子宫内膜结构和功能的成熟作为标志，是胚胎粘附的必要条件。在这一时间段内，子宫内膜经历由大量差异化表达的基因及基因产物所介导的转化[3]。
COS相对于自然周期可能改变200多个胚胎植入相关基因的表达[4-6]。证据表明，COS期超生理水平的雌二醇和孕酮可导致内膜形态学和生化改变，从而损伤内膜容受性。
高水平雌二醇可能干扰内膜成熟和胚胎植入[7]，卵泡期孕酮水平即使轻微升高也可引起内膜超微结构及内膜回声提前改变[8-9]，这些变化使得胚胎-子宫内膜不同步，降低胚胎植入率[10-12]。
而FET周期相对于COS鲜胚移植周期，子宫内膜发育和内膜准备控制得更精细，可形成更好的内膜容受性[13]。
这是支持COS全胚冷冻的理由之一。
COS与OHSS
OHSS是一种严重的、由COS引起的医源性并发症，可能危及生命。
人绒毛膜促性腺激素(HCG)是OHSS的最可能激发因素，在OHSS管理中预防是关键，目前最有效的方法是促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案中采用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)代替HCG扳机并全胚冷冻，该方法可避免迟发OHSS，明显减少和减轻早发OHSS[14]。
冷冻技术与胚胎损伤
自FET实现妊娠以来，胚胎冷冻技术获得了长足的进步，成为了IVF治疗过程中一项已确立的有效操作。
尤其是目前玻璃化冷冻已代替过去的慢速冷冻，使胚胎的复苏率大大提高，结局更好[15-16]。但仍值得注意的是，玻璃化冷冻还是会引起一些复苏胚胎发育阻滞，即使复苏后“存活”胚胎也不能完全排除冷冻损伤[17-18]，所以，胚胎损伤的风险是不能完全被玻璃化冷冻技术排除的。
另外引起高度关注的是高浓度的玻璃化冷冻保护剂也可能对FET子代的健康产生负面影响，虽然已证明FET能获得健康的婴儿，但FET出生子代的长期风险目前尚不清楚，这意味着长期安全性尚未得到证实。
全胚冷冻FET与鲜胚移植妊娠结局比较
要想实施“常规全胚冷冻”策略，必须先证实全胚冷冻FET较鲜胚移植妊娠成功率更高，子代和母亲更安全。
2019年发表的最新荟萃分析纳入了11篇(文章发表时间2016年1月至2018年3月)共计5379名妇女的随机对照试验(RCT)，比较全胚冷冻FET和鲜胚移植的妊娠结局，主要结局指标是活产率(LBR)，次要结局指标包括：累积活产率(CLBR)、着床率、流产、OHSS、宫外孕、早产、妊娠高血压、先兆子痫、新生儿体重和先天异常等；亚组分析包括了卵巢正常反应和高反应人群、移植不同发育阶段的胚胎、冷冻方法和FET周期不同黄体支持途径等。
结果显示，LBR在全胚冷冻FET组明显高于鲜胚移植组(RR=1.12，95%CI：1.01-1.24)，亚组分析提示，全胚冷冻FET高LBR是来自卵巢高反应人群(RR=1.16，95%CI：1.05-1.28)和胚胎植入前遗传学筛查(PGT-A)周期(RR=1.55，95%CI：1.14-2.10)，而卵巢正常反应人群LBR两组无统计学差异。CLBR在全胚冷冻FET和鲜胚移植组也无统计学差异。
就安全性而言，中重度OHSS风险在全胚冷冻FET组明显下降(RR=0.42，95%CI：0.19-0.96)，但FET增加了先兆子痫的风险(RR=1.79，95%CI：1.03-3.09)。其他次要结局指标两组无明显统计学差异[19]。
该荟萃分析也显示，主要结局指标LBR和其他次要结局指标在分析中均显示循证证据质量等级是低或非常低，这表明，全胚冷冻FET的LBR是否真的明显高于鲜胚移植以及安全性等问题尚需积累更多设计严谨的RCT数据证明。
选择性全胚冷冻原则
综上所述，全胚冷冻可改善胚胎-子宫内膜同步化，降低OHSS风险，但同时冷冻技术可能导致胚胎损伤而影响妊娠结局，目前最新荟萃分析也未完全肯定全胚冷冻FET妊娠结局明显优于鲜胚移植，同时，全胚冷冻FET会延长达到活胎出生的时间，增加患者经济负担和IVF实验室工作负荷。
因此，推荐“选择性全胚冷冻”，对明显影响鲜胚移植妊娠结局和存在明显安全隐患的情况实施全胚冷冻。
关于全胚冷冻目前尚无统一规范或指南，通常需根据各IVF实验室的技术水平进行个体化处理，原则上，针对的个体必须是全胚冷冻FET的妊娠结局优于其鲜胚移植，或可明显降低安全隐患，才考虑选择全胚冷冻。
常见指征包括：OHSS高危/PCOS/卵巢高反应、需PGT、卵泡期血清孕酮水平升高、疑胚胎-子宫内膜不同步引起的反复着床失败、囊胚发育速度缓慢(即：第5天仅桑椹胚或早期囊胚，继续培养至第6天达扩张期及以上囊胚)及生育力保存等。
【参考文献】
[1] Cobo A，de los Santos MJ，Castellò D，et al.Outcomes of vitrified early cleavage-stage and blastocyst-stage embryos in a cryopreservation program：evaluation of 3，150 warming cycles[J].Fertil Steril，2012，98：1138-1146.
[2] Herrero L，Matínez M，Garcia-Velasco JA，et al.Current status of human oocyte and embryo cryopreservation[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2011，23：245-250.
[3] Bhagwat SR，Chandrashekar DS，Kakar R，et al.Endometrial receptivity：a revisit to functional genomics studies on human endometrium and creation of HGEx-ERdb[J/OL].PLoS One，2013，8：e58419.
[4] Horcajadas JA，Riesewijk A，Polman J，et al.Effect of controlled ovarian hyperstimulation in IVF on endometrial gene expression profiles[J].Mol Hum Reprod，2005，11：195-205.
[5] Labarta E，Martínez-Conejero JA，Alamá P，et al.Endometrial receptivity is affected in women with high circulatin progesterone levels at the end of the follicular phase：a functional genomics analysis[J].Hum Reprod，2011，26：1813-1825.
[6] Van Vaerenbergh I，Fatemi HM，Blockeel C，et al.Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression[J/OL].Reprod Biomed Online，2011，22：263-271.
[7] Groothuis PG，Dassen HH，Romano A，et al.Estrogen and the endometrium：lessons learned from gene expression profiling in rodents and human[J].Hum Reprod Update，2007，13：405-417.
[8] Nikas G，Develioglu OH，Toner JP，et al.Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles[J].Hum Reprod，1999，14：787-792.
[9] Venetis CA，Kolibianakis EM，Papanikolaou E，et al.Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotrophin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update，2007，13：343-355.
[10] Bourgain C，Devroey P.The endometrium in stimulated cycles for IVF[J].Hum Reprod Update，2003，9：515-522.
[11] Devroey P，Bourgain C，Macklon NS，et al.Reproductive biology and IVF：ovarian stimulation and endometrial receptivity[J].Trends Endocrinol Metab，2004，15：84-90.
[12] Kolibianakis E，Bourgain C，Albano C，et al.Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone，gonadotropin releasing hormone antagonists，and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pick-up[J].Fertil Steril，2002，78：1025-1029.
[13] Richter KS，Shipley SK，McVearry I，et al.Cryopreserved embryo transfers suggest that endometrial receptivity may contribute to reduced success rates of later developing embryos[J].Fertil Steril，2006，86：862-866.
[14] Gómez R，Soares SR，Busso C，et al.Physiology and pathology of ovarian hyperstimulation syndrome[J].Semin Reprod Med，2010，28：448-457.
[15] Loutradi KE，Kolibianakis EM，Venetis CA，et al.Cryopreservation of human embryos by vitrification or slow freezing：a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril，2008，90：186-193.
[16] AbdelHafez FF，Desai N，Abou-Setta AM，et al.Slow freezing，vitrification and ultra-rapid freezing of human embryos：a systematic review and meta-analysis[J/OL].Reprod Biomed Online，2010，20：209-222.
[17] Shapiro BS，Daneshmand ST，Garner FC，et al.Similar ongoing pregnancy rates after blastocyst transfer in fresh donor cycles and autologous cycles using cryopreserved bipronuclear oocytes suggest similar viability of transferred blastocysts[J].Fertil Steril，2010，93：319-321.
[18] Yamanaka M，Hashimoto S，Amo A，et al.Developmental assessment of human vitrified-warmed blastocysts based on oxygen consumption[J].Hum Reprod，2011，26：3366-3371.
[19] Roque M，Haahr T，Geber S，et al.Fresh versus elective frozen embryo transfer in IVF/ICSI cycles：a systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes[J].Hum Reprod Update，2019，25：2-14.
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