来源｜2021-Vol 7 Newsletter from Hysteroscopy- Issue 2 P. 10-13作者｜Jamal Fikri Al Boustane-Rabat 辅助生殖部主任 摩洛哥
在辅助生殖领域，随着促性腺激素释放激素类似物的引入、新型和更安全的卵巢刺激方案的使用、胚胎培养条件的改善，使高质量的胚胎更易获得。此外，超声引导下的胚胎移植术的应用，使活产率得以逐渐增加。然而，虽然种植率比较令人满意，但实现1例活产仍然需要10个以上的胚胎。新鲜周期分娩率为19.8%～32.2%，累计活产率为23.5%～48.7%（ICMART）。允许移植整倍体胚胎的PGT-A技术的发展并没有解决着床失败的问题，这实际上是提高ART效率以缩短获得妊娠时间的主要挑战。事实上，即使卫生保健系统做了许多免费的尝试，流产率依然很高。子宫内病变在不孕症患者中非常常见，发生率高达22.9%。息肉在一般人群中非常常见，尤其是在异常子宫出血的患者中，患病率估计为20%~30%。子宫内膜息肉大多是在低生育力患者中偶然发现的。在这一人群中，息肉的检出率在15%~25%之间，但是子宫内膜息肉与低生育力的关系仍然不确定。在接受IVF/ICSI治疗的特定人群中，息肉检出率在6%~32%之间，在高龄患者或合并子宫内膜异位症的患者中更为常见。息肉与生育能力低下相关的可能机制缺乏强有力的证据，可能是炎症、精子运输障碍、胚胎着床改变。息肉的存在会影响胚胎着床过程中一些基因的表达和蛋白质的生成。正常情况下，胚胎种植于子宫腔，因此，评估任何可能损害胚胎植入的宫腔病变至关重要。在评估宫腔的各种方法中，宫腔镜检查是金标准。许多不孕症患者遇到的疾病都会引起子宫腔结构的改变，从而影响胚胎着床。子宫收缩力是这些疾病影响子宫内膜容受性的另一个重要因素。当胚胎到达子宫腔时，需要找到一个有利的环境，特别是一个严格同步的子宫内膜，允许有效的母胎对话，从而利于胚胎着床和早期胚胎发育。在月经周期中，通过大约2周的雌激素刺激，子宫内膜开始发育，排卵发生后，孕酮水平上升，引起复杂的蜕膜化过程。除了经典的组织病理学改变，还有一组复杂且严格协调的分子事件在子宫内膜容受性中发挥重要作用。
- 同源框基因(HOX)，特别是HOX- a10和HOX- a11在胚胎植入过程中起着至关重要的作用。两者均在月经周期的增殖期子宫内膜中表达，在孕激素的影响下，并通过激活或抑制靶基因对影响子宫内膜容受性的下游因子产生作用。
- 增加前列腺素和血管上皮生长因子(VEGF)的生成。
- 免疫细胞向外迁移，特别是巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞。
- Pantopods和细胞粘附分子，如整合素和骨桥蛋白在子宫内膜表面的表达。
许多子宫内病变破坏了这一复杂的过程，导致胚胎植入和早期胚胎发育。在分泌中期，息肉的存在与IGFBP-1、TNF、骨桥蛋白和糖蛋白的水平降低有关，这可在宫腔镜息肉切除术后逆转。HOXA-10和HOXA-11a是一个主要的基因，参与子宫内膜容受性的表达发生改变。最近的一项研究报告显示，92.8%的慢性子宫内膜内膜炎，经浆细胞生物标记物CD138免疫组化分析证实，无论是否添加抗生素治疗，息肉切除术后内膜炎的痊愈率都很高。寻求生育的患者中有10%存在宫腔病变，计划进行IVF/ICSI的不孕症患者，即使输卵管造影和经阴道盆腔超声结果正常，其中仍有43.3%存在宫腔病变。Karayalcin进行了一项非常大规模的前瞻性研究，纳入了2500名计划进行IVF/ICSI的患者。宫腔镜检查显示宫腔异常检出率为22.9%。最常见的病变是息肉占7.68%，肌瘤占3.84%，息肉样子宫内膜占1.24%，宫腔粘连占1.08%，纵隔子宫占2.92%。Kilic Y.在一项非随机前瞻性研究中报告，在输卵管造影和经阴道盆腔超声检查结果正常的患者中，宫腔镜检查提示宫腔病变者占41%，息肉约占这些疾病的一半。这些疾病可能会导致不良的生殖结局，因为它们干扰精子运输和胚胎植入或增加流产率。经阴道超声检查（TVS）方便、无创，是一种经济有效的评估子宫的工具，可以显示子宫的外部轮廓、子宫肌层和子宫内膜及血流。TVS诊断子宫病变的敏感性为84%～100%，特异性为96.3%～98%，并可以通过使用盐水灌注超声子宫造影（SIS）来提高子宫内膜疾病诊断的准确性。输卵管造影（HSG）是不孕症初始检查的一部分，但被认为是一种非常痛苦的侵入性的操作，有一定的局限性。一项横断面研究报道，与宫腔镜检查相比，HSG诊断宫腔病变的敏感性为75.21%，特异性为41.14%。Taskin对359例连续行IVF的患者进行回顾性研究，将HSG检查结果与宫腔镜检查结果进行比较，发现HSG假阴性率为78.43%，假阳性率为16.23%。
TVS是评估宫腔的一线检查方法，与SIS结合使用可提高其准确性。在一项前瞻性盲法的对照研究中，Grimbizis比较了TVS、SIS和诊断性宫腔镜检测宫腔病变的能力。使用ROC曲线进行分析，曲线下面积结果显示，宫腔镜对任何子宫内膜病变的诊断的准确性比TVS和SIS更高，差异有统计学意义（AUCs: TVS=0.725，SIS=0.759，H=0.953），尤其是对于肌瘤和息肉，这两种在接受ART治疗的不孕患者最常见的疾病。我们注意到，SIS比TVS准确性更高。TVS的敏感性为89.04%，SIS的敏感性为91.78%，宫腔镜检查的敏感性为97.26%；TVS的特异性为56.00%，SIS的特异性为60.00%，宫腔镜检查的特异性为92%。
一项前瞻性队列研究发现2D-TVS的准确性不够，敏感性较低。对于TVS的诊断准确率，与门诊宫腔镜检查相比，其ROC曲线下面积（AUROC）为70.69%。美国生殖医学会实践委员会认为，宫腔镜是评估宫腔的首选方法。大多数宫内病变可以通过宫腔镜检查进行准确的诊断，并可同时接受门诊宫腔镜手术治疗。许多研究结果表明，不明原因不孕症患者可能受益于宫腔镜息肉切除术。Shokeir等报道，行息肉切除术后，这部分患者中有50%可获得自然妊娠。对于接受IUI治疗且存在子宫内膜息肉的患者，两项随机对照试验结果显示，息肉切除组的妊娠率明显高于期待治疗组。Perez-Medina随机选取215名超声诊断子宫内膜息肉拟行IUI治疗的不孕症妇女，研究组行宫腔镜下息肉切除术，对照组行诊断性宫腔镜下息肉活检术。研究组4个IUI周期后的累计妊娠率为51.4%，对照组为25.4%（P<0.001），研究组65%的妊娠发生在第一个IUI周期之前。Shohayeb A.进行的另一项随机试验也报告了相似的结果。通常情况下，如果是在卵巢控制性超促排卵之前发现了内膜息肉，绝大多数生殖中心建议行宫腔镜检查并切除内膜息肉。如果是在IVF治疗周期当中检测到子宫内膜息肉，现有研究中关于内膜息肉对IVF结局的影响，结果相互矛盾。Lass A. 回顾性研究了83例超声诊断为息肉（<2 cm）的妇女，并在IVF取卵前将其分为两组。49例妇女完成了标准的体外受精和胚胎移植治疗，34例妇女在取卵后立即接受宫腔镜下息肉切除术，胚胎被冷冻保存并在随后的一个周期中移植。两组的妊娠率与同期在该生殖中心进行助孕治疗的患者妊娠率相似，但保留息肉组患者妊娠丢失率更高（27.3 vs.10.7%，P=0.08）。Isikoglu M.进行了一项回顾性研究，组1有15例患者，在卵巢刺激过程中检测到<15 mm的息肉并期待治疗，组2为40例接受宫腔镜下息肉切除术的患者，组3为956例接受ICSI治疗的无息肉患者。三组间的临床妊娠率和着床率并无差异，认为15 mm以下的子宫内膜息肉不影响ICSI的结局。体外受精期间行息肉切除术而不取消周期似乎可以是一种选择。Madani T的病例系列报道中，9例在IVF治疗中行息肉切除术的患者，有5例在移植新鲜胚胎后获得妊娠（4例持续妊娠，1例胚胎停育）。在另一篇病例系列报道中，6例接受息肉刮除而未取消周期的患者，有3例获得持续妊娠。在一项病例对照研究中，Yang j将56例在ICSI周期中诊断出子宫内膜息肉并行息肉摘除及冷冻胚胎移植的患者，与112例随机选择与之匹配的接受新鲜胚胎移植的患者进行比较，息肉切除组患者的妊娠率较高（63% vs. 41%，P=0.009）。这项研究的主要局限是将新鲜周期与冷冻周期进行比较，但研究结果排除了其他影响息肉切除术的因素。关于息肉切除术对IVF结局的影响，许多研究报道了相互矛盾的结果，很多研究病例数较少，包括小的息肉、设计不同、宫腔镜对息肉的诊断缺乏系统性。子宫内膜息肉在反复着床失败的患者中也普遍存在，发生率在这类患者中占宫腔病变的20%~25%。2项不以内膜息肉为主要研究目的的随机对照研究（Demirol和Ramaraju），分别纳入了421名和520名患者，结果显示宫腔镜矫正异常后临床妊娠率得以明显提高。与之相反，TROPHY的研究结果并没有证实宫腔镜治疗的益处。虽然目前的数据支持在生育治疗前切除子宫内膜息肉，但手术治疗的最佳时机尚不清楚。一项研究以6个月为时间间隔，结果发现宫腔镜下息肉切除与IVF治疗间隔小于或大于6个月，临床妊娠率并无差异。与此相似的一项近期研究表明，宫腔镜下息肉切除术后1个、2个或3个月经周期以后开始IVF治疗，在临床妊娠率或活产率方面没有差异。在2018年发表的系统综述中，息肉切除术有利于IUI结局的改善已得到证实，但对于IVF/ICSI，结果显示了息肉切除术对治疗结局改善的趋势，并没有得出确切结论。子宫内膜息肉是不孕症患者尤其是高龄患者中的常见病，宫腔镜检查绝对是评估子宫腔、明确诊断内膜息肉的金标准。尽管关于在辅助生殖治疗前系统性使用宫腔镜的研究结果相互矛盾，但宫腔镜下息肉切除术的潜在益处有很强的合理性，特别是在门诊。
宫腔镜下息肉切除术是一种微创手术，术中和术后并发症的发生概率极低，并且，宫颈扩张或子宫内膜搔刮都可能会带来额外的好处。试管受精的经济成本很高，尤其在治疗结局不能得到保证的情况下。此外，我们还应该考虑到重复IVF治疗周期给患者的情感和身体带来的损失，这可以通过在胚胎移植前评估和治疗宫腔内病变来优化IVF治疗周期。大量的随机对照试验和系统综述已经强调了辅助生殖助孕结局的不断提高，但我们依然需要谨记，矫正宫腔内异常后，随着试孕时间延长，患者仍有可能获得自然妊娠。
2020 
