卵巢癌十二则

目录
用于预防性卵巢切除的卵巢癌风险评估模型
卵巢恶性病变风险评估流程用于盆腔包块女性的保守治疗
卵巢癌细胞分泌的肝细胞生长因子通过间皮-间叶细胞转化促进腹膜种植
综述：卵巢癌中的HIPEC（术中腹腔内高温化疗）——治疗的新领域还是终点？
识别发生上皮性卵巢癌风险增高的绝经后女性：利用WHI数据的风险模型和验证研究
上皮性卵巢癌保守治疗后卵巢孤立复发的长期随访结果：国际多中心研究
法国的卵巢癌：1980-2012年的发生率、死亡率和生存的趋势
卵巢透明细胞癌的分期与结局
功能状态差是晚期上皮性卵巢癌行积极新辅助化疗的指证：回顾性队列研究
上皮性卵巢癌患者术后的激素补充治疗：系统性回顾和荟萃分析
复发性卵巢癌患者中影响无治疗间期的预后因素
接受一线化疗的卵巢癌、卵管癌和原发性腹膜癌患者再次住院的高危因素：NRG/GOG研究（ADS-1236）
 
用于预防性卵巢切除的卵巢癌风险评估模型
本研究是评估2011年安大略女性人群中的卵巢癌风险分布。在6,301,340例80岁以下的女性中，作者根据发表的高危因素、突变频率和人群年龄特异的发生率（SEER数据库）产生随机的个体风险。高危因素包括产次，哺乳，口服避孕药，卵管结扎和家族史。遗传因素包括11种SNP和BRCA1/2突变。
结果，如果将6,301,340例女性作为总体人群，该模型估计在80岁前有65,805例女性（1%）将发生卵巢癌。有46,069例女性（0.7%）其卵巢癌风险超过5%。对于风险超过5%的女性，BRCA1/2突变与其中67.4%（31,028例）有关。而在风险超过5%的卵巢癌患者中，BRCA1/2突变发生率达89.2%。也就是说，大约12.9%的卵巢癌发生在0.7%、卵巢癌终生风险超过5%的总体人群中，。与之相反的是，SNP对于卵巢癌风险超过5%的患者贡献较小。
 
文献引自：Giannakeas V,Sopik V, Shestopaloff K, et al. A model for estimating ovarian cancer risk:Application for preventive oophorectomy. Gynecol Oncol. 2015;139(2):242-247.
 
卵巢恶性病变风险评估流程用于盆腔包块女性的保守治疗
该研究中的所有患者按照前瞻性多学科肿瘤委员会以ROMA流程和影像学推荐，转诊至Program in Women's Oncology程序以盆腔包块进行手术治疗。总计498例患者接受了评估，392例（79%）为良性病变，22例（4%）为低度恶性潜能肿瘤，28例（6%）为I-II期上皮性卵巢癌，36例（7%）为III-IV期上皮性卵巢癌，20例为非上皮性的卵巢癌。应用ROMA流程和临床评估，前述多学科肿瘤委员会推荐188例（37.8%）的女性接受观察。所有浸润性恶性肿瘤患者都被该委员会推荐进行手术治疗。在实际手术的315例患者中，212例为良性病变，84例诊断浸润性恶性病变。委员会应用ROMA流程和临床评估的初始推荐诊断恶性病变的敏感性为100%，特异性为47.7%，阴性预测值为100%；如果把低度恶性潜能肿瘤包括在内，敏感性为99.1%。对于I-IV期上皮性卵巢癌，ROMA流程本身其敏感性为95.3%。
所谓ROMA流程（Risk ofOvarian Malignancy Algorithm）是一种logistic回归流程，以血清标记物HE4和CA125、绝经状态评估卵巢囊肿或盆腔包块良恶性，在多项多中心前瞻性研究中具有很高的敏感性、特异性和阴性预测值。
 
文献引自：
[1]      Lokich E, Palisoul M, Romano N,et al. Assessing the risk of ovarian malignancy algorithm for the conservativemanagement of women with a pelvic mass. Gynecol Oncol. 2015;139(2):248-252.
[2]      Moore RG, McMeekin DS, BrownAK, et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for theprediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol.2009;112(1):40-6.
[3]      Moore RG, Miller MC,Disilvestro P, et al. Evaluation of the diagnostic accuracy of the risk ofovarian malignancy algorithm in women with a pelvic mass. Obstet Gynecol.2011;118(2 Pt 1):280-8.
 
卵巢癌细胞分泌的肝细胞生长因子通过间皮-间叶细胞转化促进腹膜种植
该研究以165例表达肝细胞生长因子（HGF）的上皮性卵巢癌患者以及4种卵巢癌细胞系进行研究。结果发现，卵巢癌HGF表达状态和癌症组织学类型以及分期显著相关，卵巢癌细胞分泌的HGF将间皮细胞转化成为更适合于卵巢癌细胞浸润的状态。在体外的卵巢癌模型中控制HGF的活性将影响卵巢癌播散程度和腹水形成。
 
文献引自：Nakamura M, OnoYJ, Kanemura M, et al. Hepatocyte growth factor secreted by ovarian cancercells stimulates peritoneal implantation via the mesothelial–mesenchymaltransition of the peritoneum. Gynecol Oncol. 2015;139(2):345-354.
 
综述：卵巢癌中的HIPEC（术中腹腔内高温化疗）——治疗的新领域还是终点？
作者回顾了卵巢癌腹腔内化疗不同方案的主要争论。术后的腹腔内化疗存在较高的治疗终止率。而术中腹腔内高温化疗（HIPEC）缺少充分的证据，无法在临床试验之外普遍推荐开展。不过可望成为一种有趣的治疗选择。在病例对照研究中，HIPEC治疗效果矛盾较多。现在已经开展多项随机对照的III期研究评价HIPEC对卵巢癌的作用效果。在已经发表的研究计划中，病例数超过50例的方案包括：卡铂-干扰素，顺铂，紫杉烷类-顺铂等，温度在40-46℃，应用时间在60-120分钟。
 
文献引自：Cascales-CamposP, Gil J, Feliciangeli E, et al. HIPEC in ovarian cancer: Treatment of a newera or is it the end of the pipeline? Gynecol Oncol. 2015;139(2):363-368.
 
识别发生上皮性卵巢癌风险增高的绝经后女性：利用WHI数据的风险模型和验证研究
作者在这篇研究中以血清标记物和流行病学高危因素的混合风险分类法识别哪些绝经后女性其发生浸润性卵管癌/原发性腹膜癌/上皮性卵巢癌的风险增高。患者来自74,786例Women’s Health Initiative (WHI) Observational Study (OS)的参与者。为了构建联合分类法，210例WHI OS的卵巢癌病例以及536例匹配对照进行分析（按照年龄、种族/民族、临床中心、双附件情况以及随访时间进行匹配）；验证研究在来自WHI Clinical Trial (CT)的143例卵巢癌病例和725例匹配对照中进行分析。
结果，分析发现了一种联合风险分类法，该方法包括两种风险增加类比：1）CA125或HE4超过98%特异性阈值的女性；2）保留输卵管的女性，既往绝经后激素治疗至少2年，一级亲属患有乳腺癌或卵巢癌、或既往个人病史有乳腺癌。在WHI OS没有受累的人群中，该方法将13%的女性归入风险增加的人群，在招募后经过最多7.8年的随访期间内，发现了30%的卵巢癌（HR 2.6，P < 0.001）。在WHI CT证实研究、没有受累的人群中，该方法将8%的女性归入风险增加的人群，在招募后经过最多7年的随访期间内，发现了31%的卵巢癌（HR 4.6，P < 0.001）。
据此可见，CA125和HE4对于风险预测法有显著贡献。联合风险分类法可能有助于绝经后女性及时进行手术干预以预防上皮性卵巢癌。
 
文献引自：Urban N, HawleyS, Janes H, et al. Identifying post-menopausal women at elevated risk forepithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015;139(2):253-260.
 
上皮性卵巢癌保守治疗后卵巢孤立复发的长期随访结果：国际多中心研究
这项回顾性多中心研究包括545例接受保留生育功能的上皮性卵巢癌患者，其中63例（12%）发现复发。复发病例中，24例局限于保留的卵巢，39例发生在卵巢外部位。卵巢孤立复发的患者中，经过中位186个月（范围28-294）的随访后，3例患者死亡。卵巢外复发的患者中，经过中位34个月（范围3-231）的随访后，24例死亡，7例带病生存。所有复发患者中，和1/2级病变相比，3级病变的患者总体复发率更高。
 
文献引自：Bentivegna E,Fruscio R, Roussin S, et al. Long-term follow-up of patients with an isolatedovarian recurrence after conservative treatment of epithelial ovarian cancer:review of the results of an international multicenter study comprising 545patients. Fertil Steril. 2015;104(5):1319-1324.
 
法国的卵巢癌：1980-2012年的发生率、死亡率和生存的趋势
在2012年，法国新诊断卵巢癌4615例，3140例患者死亡卵巢癌。从1980年到2012年，世界人群年龄标化的发生率和死亡率每年分别下降0.6%和1.2%。五年净生存率从1989-2010年的40%增加到2005-2010年的45%。不同组织学类型有不同的五年净生存率。颗粒细胞瘤的10年净生存率为81%，上皮性卵巢癌为32%，性索间质肿瘤为40%，没有活检的肿瘤为8%。
 
文献引自：Trétarre B,Molinié F, Woronoff A-S, et al. Ovarian cancer in France: Trends in incidence,mortality and survival, 1980–2012. Gynecol Oncol. 2015;139(2):324-329.
 
卵巢透明细胞癌的分期与结局
这项回顾性队列研究的患者来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center，包括177例卵巢透明细胞癌（OCCC）患者，62.2%为一期患者。在一期患者中，54.6%为IA期，28.2%为IC期仅有破裂发生，17.3%为IC期且卵巢表面有受累和（或）腹水/冲洗液细胞学结果阳性。IA期和IC期仅有破裂的患者有类似的PFS/OS结局，与IC期且卵巢表面有受累和（或）腹水/冲洗液细胞学结果阳性的患者情况迥异。分期是PFS/OS的重要的预后因素。具体参加下表。

 
文献引自：Shu CA, Zhou Q,Jotwani AR, et al. Ovarian clear cell carcinoma, outcomes by stage: The MSKexperience. Gynecol Oncol. 2015;139(2):236-241.
 
功能状态差是晚期上皮性卵巢癌行积极新辅助化疗的指证：回顾性队列研究
这项回顾性研究包括来自RoyalMarsden医院的114例III/IV期EOC患者，诊断时功能状态评分≥3分，均接受了铂类为基础的一线方案化疗。其中66%的患者完成了6轮或更多周期数的化疗。完成化疗的预后因素是住院期间功能状态获得改善（P < 0.001）以及卡铂-紫杉醇的双药治疗而非卡铂单药治疗（P = 0.004）。低白蛋白血症（< 25 g/L）和基础值CA125水平低是影响治疗完成的负面因素。所有患者的中位生存为13.1个月（范围10.4-15.8），完成6轮以上化疗的患者其中位生存为21.2个月（95% CI 16.5-25.8）。
因此作者认为，对于大部分晚期上皮性卵巢癌且功能状态较差的患者，进行铂类为基础的化疗时可行的、有益的和可耐受的。积极的卡铂和紫杉醇的新辅助化疗应该作为这些患者的标准治疗方案。
 
文献引自：Seifert H, Georgiou A,Alexander H, et al. Poor performance status (PS) is an indication for an aggressive approach to neoadjuvant chemotherapy in patientswith advanced epithelial ovarian cancer (EOC). Gynecol Oncol.2015;139(2):216-220.
 
上皮性卵巢癌患者术后的激素补充治疗：系统性回顾和荟萃分析
这项来自上海仁济医院的研究纳入2项RCT研究和4项队列研究，卵巢癌生存者中，包括419例应用者和1029例非应用者。总体上术后应用HRT对于患者的OS似乎有利（HR 0.69，95% CI 0.61-0.79）。但如果按照RCT分类（HR 0.63，95% CI 0.49-0.81）或按队列研究分类（HR 1.03，95% CI 0.58-1.83）的话，队列研究并未显示HRT应用有明显的优势。荟萃分析发现，术后应用HRT并不增加上皮性卵巢癌患者复发的风险（RR 0.83，95% CI 0.54-1.07）。如果按照期别或HRT类型进行亚组分析，也得出有关复发的类似结论。
作者认为，对于上皮性卵巢癌患者，术后予以HRT对于总体生存和肿瘤复发并无负面影响。但是仍然需要良好设计的大规模RCT以证实这种相关性。
 
文献引自：Li D, Ding C-y,Qiu L-h. Postoperative hormone replacement therapy for epithelial ovariancancer patients: A systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol.2015;139(2):355-362.
 
复发性卵巢癌患者中影响无治疗间期的预后因素
该研究是基于CancerGenome Atlas研究（TCGA）病人的一项回顾性研究，研究中461例高级别浆液性卵巢癌患者进行了1119种化疗治疗。
结果发现
初次辅助治疗的完全缓解导致更长的总体生存，从复发至死亡的中位时间存在显著差异（30.0 vs. 22.4个月，P < 0.001），从手术到复发的时间也显著长于从手术到疾病进展的时间（20.8 vs. 11.1个月，P < 0.001）。初始PFS越长，从疾病进展到死亡的时间就越长（每个PFS月的HR0.968，95% CI 0.95-0.98，P = 0.00015）。但是初次治疗是否完全缓解并不影响疾病复发后的无治疗间期，治疗方案数也并不增加复发/进展至死亡的时间。强烈影响下一方案无治疗间期的预测因素是前次无治疗间期，且伴随着逐渐减退的效应（即无治疗间期趋于更短）。
对于铂类敏感的患者，再次以铂类治疗的优势是明显的，中位无治疗间期会显著延长（与不含铂的药物治疗相比，3.5 vs. 7.0个月）。无论前次治疗为何种方案，铂类治疗都优于一般治疗。
前次治疗方案数、既往铂类治疗以及从手术算起的时间长度都以指数方式降低无治疗间期。
术后再次治疗的时间似乎在可预测的时间内密集。铂类治疗主要集中在术后第22个月、33个月、44个月和75个月。对于生存超过60个月的患者，初次无铂治疗一般出现在术后第10个月。
因此，尽管患者随着再次治疗的增加，无治疗间期持续缩短，初始辅助治疗后间期与以后的间期长短没有关系。对于考虑为铂类耐药的患者再次以铂类治疗仍是有效的方案；监测随访的时间可能产生完全不通的再次治疗模式。
下图就是一例化疗患者典型的治疗时间表，图中可以体会所谓无治疗间期的概念。

 
文献引自：Eng KH, HanlonBM, Bradley WH, et al. Prognostic factors modifying the treatment-free intervalin recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015;139(2):228-235.
 
接受一线化疗的卵巢癌、卵管癌和原发性腹膜癌患者再次住院的高危因素：NRG/GOG研究（ADS-1236）
本研究人群来自GOG0218，用于分析前次住院后30天内或肿瘤细胞减灭术后40天内再次住院的预测因素。研究前提是化疗在门诊完成，不需住院处理。在1873例患者中，197例（10.5%）再次住院，其中59例经历了> 1次的再次住院。总计144例（74%）住院时在术后发生的（再次住院率7.7%）。显著的高危因素包括：疾病期别（3期vs. 4期，P = 0.008），不理想的肿瘤细胞减灭术（36% vs. 64%，P = 0.001），腹水（P = 0.018），BMI（25.4 vs. 27.6，P < 0.001），较差的功能状态（P < 0.001）和较高的基础CA125水平（P = 0.017）。术后40天内再次住院的患者其手术至化疗开始的时间间隔更短（22 vs. 32天，P < 0.001）。在再次住院次数> 1次的患者中，接受贝伐单抗治疗的患者有更高的再住院率。多参数分析显示，BMI（OR = 1.81，95% CI 1.07-3.07）和功能状态评分2分（OR = 2.05，95% CI 1.21-3.48）是独立的显著高危因素。
作者认为，既然初次术后再次住院率更高，应该针对这段时间进行前瞻性干预以减少再次住院率，改进医疗质量。
 
文献引自：Duska LR, JavaJJ, Cohn DE, et al. Risk factors for readmission in patients with ovarian,fallopian tube, and primary peritoneal carcinoma who are receiving front-linechemotherapy on a clinical trial (GOG 218): an NRG oncology/gynecologiconcology group study (ADS-1236). Gynecol Oncol. 2015;139(2):221-227.

（本文由北京协和医院妇产科李雷编译）

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